Naturheilkunde
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Die Mistel in der Tumortherapie
Eine Bestandsaufnahme

Die Mistel in der Tumortherapie

Von
Dr. rer. nat. Rainer Scheer
Dr. rer. nat. Rainer Scheer

ist Apotheker und Mitarbeiter im Carl Gustav Carus-Institut.

Carl Gustav Carus-Institut
Allmendstr. 55
75223 Niefern-Öschelbronn

Tel. 07233 7043 118
Fax: 07233 7043 110
E-Mail: rainer.scheer@carus-institut.de

Lesen Sie weitere Artikel von Dr. Scheer, Interviews und Berichte über die Mistelsymposien auf Carstens-Stiftung.de.

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Veröffentlicht am
Naturheilkunde Wissenschaft Krebs

Die Diagnose Krebs erhalten laut Robert Koch-Institut in Deutschland jährlich mehr als 500.000 Menschen; Tendenz steigend auf Grund der Alterung unserer Gesellschaft [01]. Die Therapie ist strapaziös und bedeutet häufig Versehrtheit, Organverluste und zahlreiche Einschränkungen und Belastungen. In dieser Situation möchten zahlreiche Patient*innen selbst etwas tun, selbst Initiative ergreifen, etwas zu ihrer Gesundung beitragen und sind daher auf der Suche nach ergänzenden, komplementären Angeboten. Ein großer Teil der Bevölkerung in Deutschland nimmt diese Angebote in Anspruch.

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In Deutschland gibt es Mistelpräparate von fünf Herstellern, vier davon aus der anthroposophischen Medizin, einer aus der Pflanzenheilkunde (Phytotherapie).

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Die Wirkungen von Mistelpräparaten sind durch vielfältige therapeutische Erfahrung und zahlreiche klinische Studien bestätigt. Es gibt zahlreiche Reviews zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit. Leider sind diese von unterschiedlicher Qualität und zum Teil geprägt durch die Auseinandersetzung zwischen Vertretern der konventionellen und der komplementären Medizin.

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Die Misteln werden zu unterschiedlichen Jahreszeiten geerntet, überwiegend in Wildsammlung. Bei ausgewählten Wirtsbäumen erfolgt die Ernte auch aus Standorten mit kultivierten Misteln. Bei der Eiche und der Ulme gibt es sie bereits, bei der Esche und beim Apfelbaum werden sie gerade angelegt.

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Häufig beschrieben sind für die Mistel als auch ihre wässrigen Extrakte Inhaltsstoffe wie Mistellektine, Viscotoxine, Flavonoide, Poly- und Oligosaccharide, Jasmonate und viele andere mehr, auch Triterpene, fettlösliche Substanzen, die in den wässrigen Extrakten nur in geringem Umfang zu finden sind.

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Typisch ist beispielsweise die regelmäßige, gleichwertig gabelige (dichotome) Verzweigung der grünen Stängel. An ihrer Spitze entwickeln sich in jedem Jahr eine Knospe oder ein Wirtel mit 2-5 sehr kleinen, unscheinbar wirkenden Blüten und zwei gegenüberliegende (kreuzgegenständig angeordnete) zungenförmige, glattrandige, grün bis gelbgrüne, beidseitig gleichausgebildete, ungestielte Laubblätter. Bis zum Juni werden die Blätter ohne weitere Gestaltveränderung nur noch etwas größer. Auch die Stängel wachsen; sie sind zunächst flexibel und verholzen in der Folge spät und wenig, ohne wie ihre Wirte totes Abschlussgewebe zu bilden. Im Gegensatz zu den Laubblättern bei anderen Pflanzen sind bei den Blättern der Mistel Blattunter- und Oberseite gleich ausgebildet. Sie fallen bei den Laubholzmisteln erst nach 2 Jahren ab, ohne zu welken.

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Einleitung

Eine Brücke zur Schulmedizin ist die sog. Integrative Onkologie [02], die im Sinne einer bestmöglichen Versorgung der Patient*innen komplementärmedizinische Behandlungen ergänzend zur konventionellen Onkologie (Schulmedizin) zur Anwendung bringt. Sie ist ein sinnvolles Gesamtkonzept, das den ganzen Menschen und die therapeutische Beziehung zwischen Arzt bzw. Therapeut und Patient umfasst. Im Rahmen einer solchen ganzheitlichen Krebsbehandlung, die neben der konventionellen Onkologie beispielsweise psychisch stützende Verfahren, Ernährungs-, Bewegungs-, künstlerische und Pflege-Therapien umfasst, wird neben unterschiedlichen Begleitmedikamenten auch die Mistel eingesetzt. Wie dann die Behandlung im Detail aussieht, ist individuell unterschiedlich und wird je nach Erkrankung und daraus resultierendem Bedarf gemeinsam mit den Patient*innen festgelegt. Seit Mitte 2021 gibt es eine S3 Leitlinie [Anmerkung 1] zur Komplementärmedizin in der Krebstherapie, die diesen integrativen Ansatz in der Onkologie unterstützen soll [03, 04].

[Anmerkung 1]
S3 Leitlinie: Leitlinien geben Empfehlungen, wie eine Erkrankung festgestellt und behandelt werden sollte. Bei einer S3-Leitlinie hat eine repräsentativ zusammengesetzte Kommission das Wissen dazu systematisch gesammelt und bewertet.

Die Onkologie im Wandel und Hoffnung auf weitere Verbesserungen

Hinzu kommt der rasante Wandel, in dem die gesamte Onkologie begriffen ist. Es gibt neue erfolgreiche Therapien, beispielsweise die sog. neuen immunologischen Therapien (z.B. Checkpoint Inhibitoren), die neue Hoffnungen auf weitere Verbesserungen wecken. In dem Maße, wie sich die Onkologie wandelt, wird sich, ja muss sich auch der Beitrag der Misteltherapie weiter entwickeln und seinen Platz jeweils neu bestimmen.

Die Aufgabe der Mistelsymposien

Hier haben die sog. Mistelsymposien [05] ihre Aufgabe, die seit mehr als zwei Jahrzehnten von verschiedenen pharmazeutischen und medizinischen Fachgesellschaften veranstaltet werden. Die vom Autor dieses Artikels zusammen mit einem Kollegium von Wissenschaftler*innen und Ärzt*innen organisierten Veranstaltungen werden u.a. von der Karl und Veronica Carstens-Stiftung gefördert. Alle vier Jahre kommen Fachleute aus Biologie, Pharmazie und Medizin und damit verwandten Wissenschaftsbereichen zusammen, um Aktuelles aus Forschung und Klinik der Mistel in der Tumortherapie zu präsentieren und miteinander zu diskutieren. Dadurch soll ein umfassendes Bild vom Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ermöglicht werden. In einer solchen wissenschaftlichen Diskussion kann die Anwendung von Mistelpräparaten zum Wohle der Patient*innen weiterentwickelt werden, lassen sich Möglichkeiten und Grenzen der Misteltherapie besser erkennen. Dieser interdisziplinäre Dialog findet mit dem 8. Mistelsymposium in der Europäischen Akademie Otzenhausen in Nonnweiler (Saarland) vom 9. – 11. November 2023 statt.

Die Mistel – eine besondere Pflanze 

Wenn man von Misteln spricht, ist zumeist nur eine Art, nämlich die heimische Weißbeerige Mistel mit dem wissenschaftlichen Namen Viscum album L.  [Anmerkung 2] gemeint und meistens nicht die Gesamtheit der halbparasitär auf Bäumen und Sträuchern wachsenden weit über 100 Viscum-Arten, die überwiegend in den Tropen vorkommen [06]. „Unsere Mistel“ gehört zur Familie der Sandelholzgewächse (Santalaceae), ist Licht- und Wärme-liebend und an unser Klima angepasst. Über ihren Senker ist sie tief im Holz der Wirtspflanze verankert, mit deren Wasserleitgewebe, dem Xylem, verbunden. Von dort bezieht sie zumeist anorganische Nährstoffe und große Mengen Wasser. Aber auch der Zustrom von stickstoffhaltigen organischen Substanzen wie Aminosäuren lässt sich nachweisen, und über eine Verbindung zum Phloem, der Nährstoffleitung des Wirtes, wird diskutiert. Als Halbparasit verfügt die Mistel über eigenes Blattgrün (Chlorophyll) – von den Blättern über die Stängel bis zum Senker - und ist dadurch selbst zur Photosynthese, das heißt Energiegewinnung und Bildung Mistel-eigener Substanzen (Mistellektine, Viscotoxine; siehe später) befähigt.

[Anmerkung 2]
Das L. ist das offizielle botanische Autorenkürzel des schwedischen Naturforschers Carl von Linné (1707-1778), der diese Art wissenschaftlicher Namensgebung entwickelte, sowie den Namen Viscum album erstveröffentlicht hat.

 

Häufig sehen wir sie im Winter hoch oben in den Kronen der zu diesem Zeitpunkt unbelaubten Bäume, grün-gelbliches Laub tragende kugelförmige Büsche mit bis zu 1,4 Meter Durchmesser, häufig auf Pappeln, Weiden, Linden, Apfelbäumen und zahlreichen anderen Laubbäumen, aber auch auf Sträuchern wie Weißdorn. Für die Arzneimittelherstellung werden neben dieser Unterart (Laubholzmistel: V. album subspecies album) die in Mitteleuropa außerdem vorkommenden Unterarten Tannen- (V. album subsp. abietis) und Kiefernmistel (V. album subsp. austriacum) verwendet. Es gibt auch Bäume, auf denen Misteln sehr selten (Eiche) oder gar nicht (Buche) wachsen. In jüngster Zeit wird ein zunehmender Mistelbefall durch beispielsweise Klimawandel und fehlende Baumpflege auf Streuobstwiesen beobachtet [07]. In trockenen Jahren, wie wir sie zuletzt hatten, und auf Grund der durch die Mistel verursachten hohen Wasserverdunstung geraten die Wirtspflanzen in Trockenstress und sind dann empfänglich für Krankheiten, bzw. wenn die Mistel auf einem Baum in Massen auftritt, bringt sie ihn zum Absterben. Die Mistel kann bis zu 70 Jahre alt werden [08]. Zu ihrer Verbreitung, entweder durch Vögel wie Mönchsgrasmücke, Drossel und andere Singvögel, trägt ganz wesentlich die Klebrigkeit ihrer Samen bei (dazu siehe später).

Nach Ausscheidung der unverdauten Samen oder durch Abstreifen der am Gefieder oder Schnabel klebenden Beeren oder Samen am Ast oder Stamm ist der Kontakt zur Wirtspflanze, die auch eine andere Mistel sein kann, hergestellt. Auch eine Vogel-unabhängige Verbreitung durch bis zu 20 cm lange, schnurförmig zusammenhängende Samen-Ketten ist beschrieben [07], entweder innerhalb des befallenen Baumes oder bei stärkerem Wind auch auf andere Bäume. Zunächst bildet der Keimling eine Haftscheibe, ein Haustorium, aus, um von dort durch die Rinde einzudringen und sich mittels eines zapfenartigen Senkers mit dem Wasserleitgewebe der Wirtspflanze zu verbinden. Das ist, wie für die Mistel typisch, ein langsamer Prozess. Es dauert ca. ein halbes Jahr, bis das erste Blattpaar der jungen Pflanze erscheint. Dann ist sie angewachsen, was sich auch am Anschwellen des Querschnitts der Wirtspflanze an der Haftstelle zeigt.

Zeitraffer-Video

Video: Die Entwicklung der Mistel, von der Keimung über das Jugendstadium bis hin zur reifen Frucht,

Im Carl Gustav Carus-Institut haben wir von 1976 bis 1980 in Zeitraffer die Entwicklung der Mistel von der Keimung bis zu den Beeren festgehalten.

Dieses sieben Minuten dauernde Video können Sie hier [09] anschauen.

Die Entwicklung der Mistel, von der Keimung über das Jugendstadium bis hin zur reifen Frucht, dauert mindestens 5 Jahre, bis zum erntefähigen Busch über 10 - 12 Jahre.

Besonderheiten der Mistel

Anhand weniger Beispiele aus der Fülle der Forschung möchte ich im Folgenden auf einige Besonderheiten der Mistel im Vergleich zu anderen Pflanzen aufmerksam machen. Typisch ist beispielsweise die regelmäßige, gleichwertig gabelige (dichotome) Verzweigung der grünen Stängel. An ihrer Spitze entwickeln sich in jedem Jahr eine Knospe oder ein Wirtel mit 2-5 sehr kleinen, unscheinbar wirkenden Blüten und zwei gegenüberliegende (kreuzgegenständig angeordnete) zungenförmige, glattrandige, grün bis gelbgrüne, beidseitig gleichausgebildete, ungestielte Laubblätter. Bis zum Juni werden die Blätter ohne weitere Gestaltveränderung nur noch etwas größer. Auch die Stängel wachsen; sie sind zunächst flexibel und verholzen in der Folge spät und wenig, ohne wie ihre Wirte totes Abschlussgewebe zu bilden. Im Gegensatz zu den Laubblättern bei anderen Pflanzen sind bei den Blättern der Mistel Blattunter- und Oberseite gleich ausgebildet. Sie fallen bei den Laubholzmisteln erst nach 2 Jahren [Anmerkung 3] ab, ohne zu welken (Abb. 1).

[Anmerkung 3]
Tannenmisteln haben oft auch 3 – 4jährige Blätter.

 

Abb 1: Die weibliche Mistel

Die weibliche Mistel

Abb 1: Weibliche Mistel auf einem Apfelbaum Mitte Dezember: Die grünen Stängel sind regelmäßig, gleichwertig gabelig (dichotom) verzweigt. Zu sehen sind 5 Jahrestriebe, der älteste nur teilweise, die jüngsten Jahrestriebe mit geschlossenen Blüten und einem kreuzgegenständig angeordnetem Laubblattpaar. Die gerade reif werdenden weißen Scheinbeeren befinden sich an der Spitze des vorjährigen Jahrestriebs.

Die Bestimmung des Alters einer Mistel

Das verleiht der Mistel ihr immergrünes, Erscheinungsbild. Sie erscheint im Vergleich zu anderen Pflanzen in ihrer Organbildung wenig differenziert, wie „jugendlich“ oder „embryonal“ bleibend. Durch Abzählen der Stängelstücke – zwischen den Knoten, an denen sie verzweigt ist, und wo sie sich leicht brechen lässt – kann man das Alter einer Mistel bestimmen. Jede Verzweigung steht für ein Jahr Wachstum. Im Frühjahr wachsen aus jeder Knospe 2 Triebe. Im Jugendstadium bildet die Mistel noch keinen Kugelbusch aus. Sie ist noch nicht in der Lage zu blühen, erst nach 5 bis 7 Jahren kann sie das und wächst dann als Kugelbusch weiter.

Wie bildet die Mistel ihre Kugelform aus?

Wie macht sie das? Denn eigentlich müssten alle ihre Zweige – wie sie das im Jugendstadium getan hat, und wie es in der Pflanzenwelt üblich ist – nach oben, dem Licht entgegen wachsen, und nicht nach unten dem Erdboden entgegen und nach allen übrigen Seiten. Erst dadurch kann sie eine Kugelform ausbilden, unabhängig vom Licht und von der Schwerkraft, also den Größen, die für ihre Gestalt im Raum bestimmend sind.

Beobachten wir die Mistel im Jahreslauf: Bestens versorgt vom Säftestrom der Wirtspflanze wachsen die jungen Misteltriebe aus der Achsel unterhalb der Blütenknospe zunächst hin zum Licht, auch aus den zur Seite und nach unten gerichteten Zweigen aus dem Vorjahr. Dann, für 4 Wochen von Ende Mai bis Ende Juni, vollführen diese jungen Triebe starke Krümmungs- und Pendelbewegungen, sogenannte Nutationsbewegungen, die am Ende zu ihrer Ausrichtung als Kugelbusch führen [10, 11]. In dieser Zeit sieht die Mistel immer irgendwie „strubbelig“ aus. In diesem Stadium beginnt die Mistel sich von Licht und Schwerkraft zu lösen und entwickelt quasi ihre Eigenständigkeit im Raum. Sie emanzipiert sich im Vergleich zu anderen Pflanzen räumlich und richtet sich auf ihr eigenes Zentrum hin zur Mitte des Kugelbusches aus.

Von diesem Zeitpunkt an verändert sich die Mistel äußerlich nur noch wenig. Jetzt ist ihr vegetatives Wachstum abgeschlossen, und die Dominanz übernehmen ihre generativen Organe, Blüte und Frucht. Das Leben in der Natur zieht sich zurück. Es ist Winter. Allerdings ist bei der Mistel von Winterruhe wenig zu spüren. Bei ihr gibt es keine Keim- und Samenruhe. Schauen wir z.B. auf die Frucht, die erst im Winter ausreift: In ihrem Nährgewebe befinden sich keine trockenen Samen, sondern ein oder mehrere, grüne, bereits keimfähige Embryonen mit Keimblättern und Wurzelpol, die auf das durch die weiße Beerenhülle durchscheinende Licht angewiesen sind.

Schauen wir auf die Blüten: Die Reifeteilung der Blütenorgane, Pollen und Embryosack, wurde bereits im Oktober abgeschlossen. Bei den meisten Pflanzen folgt auf diese Reifeteilung rasch die Blüte. Die Mistel dagegen lässt sich damit lange Zeit. Sie blüht zumeist erst ab Februar. Schon an diesen beiden Beispielen fällt auf, wie anders die Mistel im Vergleich zu anderen Pflanzen zeitliche Prozesse handhabt [11, 12], diese verfrüht beginnt und dann stark verlangsamt.

Auch im Winter setzt die Mistel ihr Eigenes durch, sie emanzipiert sich von den zeitlich ordnenden Kräften, ist in ihrer eigenen Weise aktiv, trotz Winterruhe. Charakteristisch für den Winterzustand der Mistel sind die reifen Beeren und die noch geschlossenen Blüten, bevor sie Duft und Nektar abgeben und Bestäuber anlocken. Mit der Öffnung für die Insektenwelt und anschließender Befruchtung beginnt ein neuer Zyklus, eine neue „Generation“ entsteht.

Abb 2: Apfelbaum Ende März

langgestreckter Viscinfaden, an dem ein mit Schleim umhüllter grüner Mistelembryo hängt

Abb 2: Apfelbaum Ende März: langgestreckter Viscinfaden, an dem ein mit Schleim umhüllter grüner Mistelembryo hängt.

Misteln sind zweihäusig, d.h. eingeschlechtliche Pflanzen mit unscheinbaren und undifferenziert wirkenden entweder männlichen oder weiblichen Blüten. Die Früchte entwickeln sich langsam. Über den Sommer sind sie zunächst grün, dann ab Herbst immer heller werdend, bis sie im Dezember/Januar zu etwa erbsengroßen, wie mattweiße Perlen aussehenden „Beeren“ [Anmerkung 4] mit einer derben transparenten Hülle ausgereift sind. Sie enthalten einen oder auch mehrere Samen [Anmerkung 5] mit grünen Keimlingen (Embryonen). Sie umgibt eine klebrig-schleimige in Zonen unterteilte Matrix aus zueinander beweglichen Pflanzenzellen, Viscin genannt. Diese Viscin-Zellen sind wie flexible Fasern, die sich in Längsrichtung bis zu 1 m ausziehen lassen (Abb. 2).

Bekannt ist diese Dehnbarkeit allerdings nur für die Laubholzmisteln. Übrigens: die Gattungsbezeichnung Viscum leitet sich von dieser leimartigen Substanz, dem klebrigen zähen Beerenschleim ab, aus dem man früher Vogelleim machte, mit dem Leimruten für den Vogelfang bestrichen wurden. Ebenso kannte man Pflaster, die seit Kurzem eine Renaissance erfahren haben. So teilte kürzlich die Max-Planck-Gesellschaft mit, dass die flexiblen Fasern aus der „Mistelbeere“ sowohl an Haut und Knorpel als auch an verschiedenen anderen, auch synthetischen Materialien haften und sich deshalb beispielsweise als Wundverschlussmittel in der Medizin eignen könnten [13].

Viscin kommt auch auf der äußeren Zellschicht von grünen Blättern, Stängeln und Kurztrieben vor. Es lässt sich mit organischen Lösungsmitteln extrahieren, enthält Triterpene und hat wachstumshemmende Eigenschaften auf Krebszellen. Extrahiert lässt sich auf diese Weise eine Salbe zur Anwendung gegen Tumoren auf der Haut herstellen [14, siehe auch später]. Auch als Modellsubstanz hat die Mistel Bedeutung, beispielsweise für das Verständnis von Krankheiten wie Parkinson. Denn der Mistel fehlt in der Atmungskette der Komplex I, was für höhere Organismen sehr ungewöhnlich ist. Wenn das beim Menschen auftritt, sind schwerwiegende Erkrankungen wie Parkinson die Folge. Und insofern erhoffen sich die Wissenschaftler, von der Mistel zu lernen, um dieses Wissen nutzbringend für eine Therapie solcher Krankheiten einzusetzen [15].

Zahlreiche weitere Besonderheiten sowohl auf morphologischer und physiologischer Ebene als auch hinsichtlich der Bildung von Inhaltsstoffen (siehe nächstes Kapitel) unterscheidet die Mistel von allen übrigen Pflanzen. All dieses trägt zum besseren Verständnis der Mistel als Heilpflanze bei und hat auch Bedeutung für eine sachgerechte Arzneimittelherstellung.

Wenn Sie sich damit näher beschäftigen wollen, finden Sie eine kleine Auswahl: [10, 16, 17], weitere Angaben bzw. Links siehe im Literaturverzeichnis am Ende dieses Artikels.

[Anmerkung 4]
Die Mistel bildet keine erkennbaren Samenanlagen aus, so dass die grünen Embryonen ohne Samenschale frei im Fruchtfleisch liegen. Genaugenommen hat die Mistel auch keine Beeren, sondern Scheinbeeren, da diese aus einem unterständigen Fruchtknoten entstehen und somit auch Achsengewebe beteiligt ist.

[Anmerkung 5]
Physiologisch gesehen, denn der sog. Samen der Mistel ist nicht trocken.

Fazit
Besonderheiten der Mistel

Fazit: Die Mistel eine besondere Pflanze

Die Mistel lässt sich beschreiben als eine Pflanze, die in ihren Erscheinungsformen eher keimhaft mit zurückgehaltener Spross/Blatt- und Blütenentfaltung bleibt und sich der „normalen pflanzenüblichen“ Entwicklung räumlich wie zeitlich widersetzt, d.h. in besonderer Weise Eigenständigkeit entwickelt und beibehält. 

Über die Inhaltsstoffe der Mistel und ihre Wirkungen

Wie bereits beschrieben, kann die Mistel, ernährt und abhängig vom Wirtsbaum, durch ihr Blattgrün ein eigenes Substanzspektrum aufbauen und speichern. Wir reden dabei über eine ganze Reihe – einige Autoren sagen, über 1000 – Substanzen. Häufig beschrieben sind für die Mistel als auch ihre wässrigen Extrakte Inhaltsstoffe wie Mistellektine, Viscotoxine, Flavonoide, Poly- und Oligosaccharide, Jasmonate und viele andere mehr, auch Triterpene, fettlösliche Substanzen, die in den wässrigen Extrakten nur in geringem Umfang zu finden sind (siehe voriges Kapitel unter Viscin).

Wie bei jeder Pflanze gehören diese Substanzen zu den Eiweißen, den Kohlenhydraten und den Fetten, die die Mistel je nach ihren Wachstumsbedingungen (Wirtsbaum, Standort) und je nach ihrem Bedarf im Verlauf des Jahres in unterschiedlichen Mengen und Verhältnissen zueinander bildet. Auch der Klimawandel spielt dabei eine – zukünftig wohl größer werdende – Rolle. Ferner sind die Wirkstoffe einer Heilpflanze nicht gleichmäßig über die gesamte Pflanze verteilt, sondern – auch wieder abhängig von der Jahreszeit – in unterschiedlichem Maße in den unterschiedlichen Organen der Pflanze.

Für die Ernte zur Arzneimittelherstellung ist es daher nicht nur wichtig, wann und wo man erntet, sondern auch welche Organe: Blätter, Zweige, einjährig, mehrjährig, Beeren, Senker. So treten die höchsten Konzentrationen der Mistellektine im Winter auf, bevorzugt eher in den innen im Mistelbusch liegenden Organen, die Viscotoxine dagegen haben ihr Maximum eher im Sommer und eher in den außen liegenden Organen wie den Blättern [18, 19].

Die Mistel in der Tumortherapie 5

Die Mistel in der Tumortherapie 5

49 wissenschaftliche Beiträge des siebten Mistelsymposiums

ISBN: 978-3-96562-030-8
Erscheinungsjahr: 2020

29,90 EUR

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Unserer heutiger Arzneimittelschatz beruht zu etwa einem Drittel auf Naturstoffen

Natürlich haben nicht alle gebildeten Substanzen einen direkten arzneilichen Wert bzw. sind von wissenschaftlichem Interesse. Diese als Begleitstoffe bezeichneten Inhaltsstoffe sind trotzdem nicht unwichtig, denn sie steuern oftmals die Wirkungen des Arzneimittels, indem sie die Aufnahme in den Körper bzw. das Zielorgan beschleunigen, verlangsamen, auf jeden Fall modulieren. Das macht ein pflanzliches Arzneimittel so besonders und anders als ein Arzneimittel mit einem einzelnen Wirkstoff, egal ob chemisch-synthetischer oder pflanzlicher Natur. Angemerkt sei am Rande, dass auf Grund der großartigen Leistungen der Pflanzenchemie, der Naturstoffisolierung und der daraus abgeleiteten hochwirksamen Arzneimittel unserer heutiger Arzneimittelschatz etwa zu einem Drittel auf Naturstoffen beruht. Pflanzliche Arzneimittel sind immer komplex zusammengesetzt. Sie enthalten je nach der Art ihrer Herstellung zumeist nicht nur einen, sondern mehrere Wirkstoffe und zahlreiche Begleitstoffe. Gegenüber Einzelsubstanzen haben sie eine andere Wirkung und sind oft verträglicher.

Schließt man in diesen Gedanken noch die Art der Herstellung ein, die zu besonderen Zubereitungen führt, beispielsweise wenn bei der Extraktion durch natürlich vorkommende oder zugefügte membranbildende Substanzen (Phospholipide) Wirkstoffe umhüllt werden und Liposomen, auch Vesikel genannt, entstehen. Und wenn die Oberfläche dieser Liposomen auch noch (tumor)-spezifische Eigenschaften erhält, dann ist man mit der Mistel in der zielgerichteten Tumortherapie angekommen (siehe Kapitel „Zukünftige Entwicklungen in der Misteltherapie“).

Die Mistel ist eine eiweißreiche Pflanze. Daher findet man zahlreiche Mistel-typische Substanzen bzw. Substanzgruppen aus der Klasse der Proteine. Zu ihnen gehören die Mistellektine und die Viscotoxine. Sie sind gut untersucht, haben Tumorzell-abtötende (zytotoxische) und das Immunsystem in unterschiedlicher Weise modulierende Wirkungen. In vitro und in vivo aktivieren Mistelextrakte Monozyten/Makrophagen, Granulozyten und deren Phagozytosefähigkeit, steigern die Aktivität von natürlichen Killer-Zellen (NK-Zellen), T-Zellen (vor allem T-Helferzellen), rufen verschiedenste Zytokine hervor, stabilisieren die DNA (Desoxyribonukleinsäure), vermindern Chromosomenschäden und verbessern die DNA-Reparatur. Sie hemmen die Neoangiogenese (Neubildung von Blutgefäßen), wodurch es zu einer geringeren Blutzufuhr im Bereich solider Tumore und deren Versorgung kommt. Auch konnte eine vermehrte Freisetzung von körpereigenen Endorphinen durch Mistelextrakte nachgewiesen werden, wodurch das Schmerzempfinden beeinflusst und auch die Befindlichkeit verbessert werden. Lange vor Aufklärung der molekularen Mechanismen von Entzündung im Zusammenhang mit Krebs war bekannt, dass chronische Entzündungen zur Entstehung von Krebs beitragen können. Mistelextrakte greifen hemmend in solche Entzündungsmechanismen ein.

Auch Oligo- und Polysaccharide (Vielfachzucker) gehören zu den Inhaltsstoffen der Mistel, die wissenschaftlich untersucht worden sind und genauso wie die beiden erstgenannten zur Behandlung von Tumoren erwünschte immunologische Eigenschaften haben.

Jedoch den einen Wirkstoff der Mistel, den gibt es nicht. Das therapeutische Prinzip ist keine Einzelsubstanz, sondern der Gesamtextrakt.

Die Mistellektine sind zuckerbindende Eiweiße, die spezifisch an Zuckerstrukturen auf Zelloberflächen binden und dort biochemische Reaktionen auslösen. Die Mistel – und das ist selten im Pflanzenreich – enthält sogar zwei unterschiedliche Gruppen von Mistellektinen: zum einen die zytotoxischen und hochmolekularen Mistellektine, die auf Grund ihrer unterschiedlichen Zuckerbindungseigenschaften in 3 verschiedene Mistellektine (ML) – ML 1, ML 2, ML 3 – unterteilt werden, und kleinere, nur immunologisch wirkende, nicht zytotoxische Mistellektine, die sog. chitinbindenden Mistellektine. Die zytotoxischen Mistellektine binden an der Oberfläche von Krebszellen. Nach der Aufnahme in die Zelle führen sie zur Schädigung und zum Absterben dieser Zellen durch Hemmung der Eiweißsynthese und Anregung zu einem entzündungsfreien Zelltod durch die sog. Apoptose [20]. Das heißt, die Zelle und deren DNA zerlegen sich selbst in kleine Teilchen.

Viscotoxine sind kleine grenzflächenaktive stark basische Miniproteine, die mit zahlreichen Stoffen interagieren können. Sie reagieren rasch, rascher als die Mistellektine, und im Gegensatz zu diesen führen sie nicht entzündungsfrei zum Zelltod, denn sie „durchlöchern“ die Zelle. Es kommt zum Austritt der Zellflüssgkeit in das umliegende Gewebe und dabei zu einer Entzündungsreaktion. 6 unterschiedliche Viscotoxine sind beschrieben.

Nachweise für die Zytotoxizität von Mistelextrakten und -präparaten liegen für eine Vielzahl von Tumorzellen sowohl in vitro als auch in vivo vor. Sie ist in den jeweiligen Zellkultursystemen mit den zytotoxischen Eigenschaften konventioneller Chemotherapeutika vergleichbar [21].

Fazit
Die Inhaltsstoffe der Mistel

Fazit: Die Inhaltsstoffe der Mistel

In ihren Inhaltsstoffen vereint die Mistel Gegensätzliches, wie man an den Mistellektinen und den Viscotoxinen, ihren Wirkungen, aber auch ihrer Lokalisierung in der Pflanze und ihrem Auftreten im Jahreslauf sehen kann.

Stofflich sind Mistelextrakte komplexe Vielstoffgemische mit multimodalen antitumoralen Wirkungen. Ihre Wirksamkeit kann man nicht an einem einzelnen Inhalts- bzw. Wirkstoff oder einer Wirkstoffgruppe festmachen, sondern wirksamkeitsbestimmend ist der gesamte Extrakt.

Mistelextrakte haben je nach Konzentration und Applikation sowohl immunmodulierende Wirkungen als auch abtötende Wirkungen auf Krebszellen in vitro und in vivo.

Mistelpräparate in Deutschland, Grundzüge ihrer Herstellung

Mistelpräparate zur Tumortherapie sind wässrige Gesamtextrakte aus der Mistelpflanze. Sie werden als Injektionsarzneimittel angewendet [Anmerkung 6]. In Deutschland gibt es sie von fünf Herstellern, vier davon aus der anthroposophischen Medizin, einer aus der Pflanzenheilkunde (Phytotherapie).

[Anmerkung 6]
Abgesehen von der erwähnten Viscin-haltigen Creme: Sie wird von der Iscador AG in Arlesheim unter dem Namen „Viscum album, Herba, Extractum resinosum 10%, Crème“ hergestellt, ist verschreibungspflichtig, in der Schweiz zugelassen und kann über eine internationale Apotheke aus der Schweiz bezogen werden.

Es begann vor mehr als 100 Jahren: Der Philosoph und Begründer der Anthroposophischen Medizin Dr. Rudolf Steiner (1861 – 1925) wollte im Gegensatz zu der damals etablierten Onkologie, die den Tumor eher als eine sich ausbreitende Lokalerkrankung ansah und so behandelte, eine „Heilung von innen“, den Organismus durch eine spezifische Anregung von Gestaltungskräften in ein neues, gesundes Gleichgewicht bringen. Auf Grund geisteswissenschaftlicher Erkenntnisse führte er die bis dahin in dieser Indikation, Zubereitung und Anwendungsart unbekannte Mistel in die Krebstherapie ein und gab entsprechende Anregungen und Hinweise. Diese wurden von der Ärztin Dr. Ita Wegman (1876–1943) umgesetzt. Sie führten 1917 zu den ersten Mistelpräparaten und deren erfolgreiche Anwendung bei Krebspatient:innen [22].

Allen Mistelpräparaten der anthroposophischen Therapierichtung ist gemeinsam, dass die Misteln zu unterschiedlichen Jahreszeiten geerntet werden, überwiegend in Wildsammlung. Bei ausgewählten Wirtsbäumen erfolgt die Ernte auch aus Standorten mit kultivierten Misteln. Bei der Eiche und der Ulme gibt es sie bereits, bei der Esche und beim Apfelbaum werden sie gerade angelegt. Es sind Anregungen Rudolf Steiners, einen Sommersaft und einen Wintersaft herzustellen, und beide anschließend in geeigneter Weise zu mischen, um einen neuen Substanzzustand und damit eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen [23]. [Natürlich liegt auch der Gedanke nahe, mit den über das Jahr verteilten Ernten auch den Jahreslauf der Mistel stofflich abzubilden.]

In der Folge wurden diese Impulse Steiners von den verschiedenen Forschergruppen zeitlich gestaffelt unterschiedlich umgesetzt. Dies führte Hersteller-spezifisch zu unterschiedlichen Entwicklungen und letztendlich auch zu verschiedenen Arzneimitteln. Ihre Herstellung erfolgt Wirtsbaum-spezifisch. Von welchem Baum der Extrakt stammt, ist am Arzneimittelnamen erkennbar, der zusätzlich den Gattungsnamen des Wirtsbaumes der Mistel enthält [siehe Tabelle 1].

Ferner werden von jedem Präparat bzw. jeder Sorte unterschiedliche Konzentrationen angeboten. Damit sind eine ganze Reihe unterschiedlicher anthroposophischer Mistelpräparate mit unterschiedlicher stofflicher Zusammensetzung und Stärke auf dem Markt. Dies ermöglicht eine individuelle Dosierung je nach Tumorart, -stadium und -verlauf. Bei der Wirtsbaumwahl und der Dosierung sind die Empfehlungen der jeweiligen Hersteller von Mistelpräparaten zu beachten. Das Mistelpräparat der phytotherapeutischen Therapierichtung wird nur zu einem Erntezeitpunkt von einer Wirtsbaumart geerntet und nur in einer Stärke angeboten.

Tabelle 1: in Deutschland verfügbare Mistelpräparate für die Tumortherapie

Hinweise zu allen anthroposophischen Mistelpräparaten unter:
www.mistel-therapie.de/informationen-fuer-patientinnen/praeparate/

in Deutschland verfügbare Mistelpräparate für die Tumortherapie

* A: Abieties = Tanne, Ac: Aceris = Ahorn, Am: Amygdali = Mandel, B: Betulae = Birke, C: Crataegi = Weißdorn, F: Fraxini = Esche, M: Mali = Apfel, P: Pini = Kiefer, Po: Populi = Pappel, Q: Quercus = Eiche, S: Salicis = Weide, T: Tiliae = Linde, U: Ulmi = Ulme.
** Iscador wird auch als Komposition mit Metallsalzzusätzen in D8 angeboten. Ferner gibt es Iscador spezial.

Einige (wenige) Mistelpräparate sind auf Lektine standardisiert, obgleich diese nicht allein wirksamkeitsbestimmend, sondern nur als eine Gruppe von zahlreichen relevanten Inhaltsstoffen (siehe vorheriges Kapitel) wirksamkeitsmitbestimmend sind. Bei der Mehrheit der Mistelpräparate ist daher ihr Herstellungsprozess standardisiert, wodurch auf diese Weise für eine gleichbleibende Qualität gesorgt ist.

Mistelpräparate aller Hersteller werden unter aseptischen Bedingungen nach Sterilfiltration in Glasampullen abgefüllt, denn Mistellektine und Viscotoxine (siehe vorheriges Kapitel) sind hitzelabil und können daher nicht, wie das bei hitzestabilen Arzneimitteln gemacht wird, autoklaviert werden. Auf weitere Einzelheiten zur Herstellung der anthroposophischen Mistelpräparate wird auf ein Merkurstab-Heft verwiesen [24].

Wie werden Mistelpräparate in der Behandlung von krebskranken Menschen angewendet und welche Reaktionen treten auf?

Mistelpräparate sind in Deutschland (je nach Hersteller auch in anderen Ländern) zur Therapie onkologischer Erkrankungen von Erwachsenen zugelassen. Die anthroposophischen Mistelpräparate haben eine gemeinsame Fach- und Gebrauchsinformation [25] mit nur wenigen Präparate-spezifischen, also unterschiedlichen Inhalten. Die nachfolgenden Ausführungen sind auf diese Arzneimittelgruppe sowie auf für diesen Artikel wichtige Punkte aus der Fach- bzw. Gebrauchsinformation beschränkt.

Mistelprärate werden angewendet zur Behandlung von >allen bösartigen Tumoren, auch mit begleitenden Störungen der blutbildenden Organe, von gutartigen Tumoren. zur Vorbeugung gegen Rückfälle (Rezidivprophylaxe) nach Tumoroperationen, sowie bei Vorstufen bestimmter Krebserkrankungen (definierte Präkanzerosen).

Üblicherweise wird subkutan, d.h. unter die Haut, in das dortige Fettgewebe, gespritzt, jedoch nicht in entzündete Hautareale oder Bestrahlungsfelder. Diese Art der Anwendung ist einfach zu erlernen und kann leicht selbst oder von einem Angehörigen ohne Risiko vorgenommen werden, vorzugsweise an einer leicht zugänglichen Körperstelle, beispielsweise in die Bauchhaut oder die Haut des Oberschenkels. Intravenöse Anwendung ist nur für einige potenzierte Präparate, ab der D10, zugelassen, wird aber im Rahmen von Studien oder im sog. Off-Label-Use (zulassungsüberschreitende Anwendung) nach Aufklärung der Patient*innen durch die behandelnden Ärzte auch mit höheren Dosierungen praktiziert. Das trifft auch für andere Anwendungsarten und Dosierungsschemata zu (siehe später).

Jede Misteltherapie erfolgt individuell. Injiziert wird zumeist morgens. Man beginnt in der Regel mit niedrigen Dosierungen, die in der Folge langsam gesteigert werden, bis eine leichte Lokalreaktion an der Einstichstelle in Form von Rötung und/oder Verhärtung an der Einstichstelle auftritt. Sie sollte einen Durchmesser von 5 cm nicht übersteigen. Die Lokalreaktion ist unbedenklich. Sie ist sogar erwünscht, zeigt sie doch an, dass das Immunsystem auf die Mistelgabe reagiert. In der Regel wird 2-3 mal pro Woche injiziert. Ebenso kann eine leichte Erhöhung der Temperatur auftreten, sowie eine Veränderung des subjektiven Befindens. Zeichen einer zu hohen Dosis sind beispielsweise länger als 1 Tag anhaltende Abgeschlagenheit, Frösteln, Krankheitsgefühl. In einem solchen Fall sollte die Dosis reduziert werden. Auf diese Weise wird individuell die optimale Dosis ermittelt und mit dieser in der Erhaltungsphase weiterbehandelt. Zur Vermeidung von Gewöhnungseffekten kann auch eine rhythmische Anwendung, z.B. mit unterschiedlich hohen und niedrigen Stärken, erfolgen, oder es werden Pausen eingefügt. Zahlreiche Hersteller bieten Serienpackungen an, die Ampullen unterschiedlicher Stärken enthalten. Nach längeren Pausen wird empfohlen, erneut mit den für die Einleitungsphase genannten Dosierungen zu beginnen. Die Dauer der Misteltherapie ist nicht begrenzt. Sie wird ärztlicherseits festgelegt und richtet sich nach dem Therapieverlauf und der Tumorerkrankung.

Nebenwirkungen und Warnhinweise

Eine Misteltherapie ist, so angewendet, gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Lokalreaktionen, wie eine örtlich begrenzte Rötung an der Einstichstelle, die auch mit Verhärtung, Schwellung, Juckreiz, Überwärmung oder Schmerzen einhergehen können. Schwere unerwünschte Ereignisse, die der Misteltherapie zuzuordnen sind, gibt es selten. In mehreren großen Übersichtsarbeiten wurden so gut wie keine schwerwiegenden, unerwünschten Ereignisse beim Einsatz von Mistelpräparaten bei Krebspatient*innen beschrieben. Übersteigen Haut- und Temperaturreaktionen das oben beschriebene Maß, ist das keine Allergie (siehe „Gegenanzeigen“), sondern ein Zeichen für eine zu hohe Dosis. Wird die Dosis verringert, legen sich diese Beschwerden meist rasch wieder. Eine zu hohe Dosis oder zu schnelle Dosissteigerung kann in seltenen Fällen umgrenzte oder generalisierte allergie-ähnliche Reaktionen auslösen, die eine ärztliche Behandlung notwendig machen. Auch eine Aktivierung vorbestehender Entzündungen sowie entzündliche Reizerscheinungen oberflächlicher Venen sind möglich. In solchen Fällen wird ebenfalls eine Therapiepause bis zum Abklingen der Symptome empfohlen. Explizit wird in der Fachinformation vor einer zu raschen Dosissteigerung, z.B. dem Überspringen einer Dosisstufe, gewarnt.

Bei primären Hirn- und Rückenmarkstumoren oder Metastasen innerhalb des Schädels mit der Gefahr einer Hirndruckerhöhung sollte die Mistel nur nach strenger Indikation und unter engmaschiger klinischer Kontrolle eingesetzt werden.

Im Falle einer sog. Hochdosistherapie (siehe später) ist häufig mit Nebenwirkungen wie starken Hautreaktionen und Fieber zu rechnen.

Gegenanzeigen

Es gibt nur wenige Situationen, in denen eine Misteltherapie nicht angezeigt ist, die aber Ihre Ärztin und Ihr Arzt kennen: bei akut entzündlichen bzw. hoch fieberhaften Erkrankungen (Behandlung sollte bis zum Abklingen unterbrochen werden),  bei chronisch granulomatösen Erkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen mit stark ausgeprägten Krankheitszeichen und solche unter immunsuppressiver Therapie, bei Hyperthyreose mit Tachykardie (Schilddrüsenüberfunktion mit Herzrasen) sowie bei einer bekannten Allergie auf Mistelzubereitungen.

Kostenerstattung durch die gesetzlichen Krankenversicherungen

Die Kosten für eine Misteltherapie werden von den gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) bei allen fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, d.h. in der Palliativsituation, erstattet. In einem früheren Stadium können Krankenkassen dies in Einzelfällen tun. Darüber hinaus wird regelmäßig erstattet bei einer Tumorerkrankung oder sonstigen schwerwiegenden Erkrankung, wenn Nebenwirkungen behandelt werden sollen, welche durch ein für die Erkrankung verordnungsfähiges Medikament entstehen. Beispiele für solche Nebenwirkungen sind Abgeschlagenheit (Fatigue-Syndrom) auch nach einer Standardtherapie, Leukopenie, Verdauungsstörungen.

Welche Wirkungen sind unter einer Misteltherapie beschrieben?

Unter einer Misteltherapie werden Kräfte der Selbstregulation und Regeneration angeregt [26]. Es werden häufig Reaktionen des ganzen Menschen auf allen Ebenen, abzulesen an der Ich-Präsenz, dem Wärmeempfinden, auf seelisch-geistiger und auf der körperlichen Ebene beobachtet. Im Einzelnen sind das

  • eine deutlich erlebbare innere Durchwärmung und eine Abnahme der Kälteintoleranz oft verbunden mit einer Anhebung der Körpertemperatur bzw. eine Rhythmisierung der tageszeitlichen Temperaturkurve (Wiederherstellung der physiologischen Morgen-/Abend-Differenz von ca. 0,5°C),
  • Steigerung der Infektresistenz,
  • gesteigerte Persönlichkeitspräsenz und Initiativkraft, insbesondere im Umgang mit der Erkrankung,
  • oftmals ist eine antidepressive, aufhellende Wirkung zu beobachten sowie ein Gefühl der „Verjüngung“ und des allgemeinen Kräftezuwachses,
  • zytoreduktive (Therapie, die bösartige Zellen zurückdrängen soll) Therapien werden besser toleriert,
  • der Schlaf kann sich bessern,
  • der Appetit nimmt zu,
  • häufig Abnahme einer Chemotherapie-bedingten Fatigue.

Auch eine nachweisbare Remission der Tumorerkrankung ist in Einzelfällen möglich. Dies dauert meist mehrere Monate. Die Wirkung auf der physischen Ebene tritt zuletzt auf.

Es wird empfohlen, eine Misteltherapie so früh wie möglich zu beginnen. Ob sie vor, parallel begleitend oder nach einer Strahlen- und/oder Chemo- und/oder Immuntherapie angewandt wird, liegt in der Entscheidung der behandelnden Ärzt*innen. Belegt ist (siehe später unter Studien), dass Misteltherapie zu einer Verminderung von krankheits- und behandlungsbedingten Symptomen führt sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert. Es gibt keine Hinweise, dass eine Misteltherapie die Wirkung einer Strahlen-, Chemo- oder Immuntherapie beeinträchtigt.

Off-Label-Anwendung

Unter Off-Label werden Anwendungen außerhalb der erteilten Zulassung verstanden. Im Falle der Misteltherapie sind das andere Anwendungsarten als die zugelassene subkutane (unter die Haut) Anwendungsart (siehe vorher), wie zum Beispiel intravenöse (in die Vene), intravesikal (in Körperhöhlen, z.B. Instillation in die Harnblase), intrapleural (in den Pleuraspalt) oder intratumoral (direkt in den Tumor). Auch ein anderes Dosierungsschema als das zugelassene (langsam aufsteigend mit niedrigen Dosen beginnend) zählt dazu, beispielsweise direkt hochdosiert beginnend. Wissenschaftliche Daten zum Off-Label-Use liegen vor [27-30]. Die intrapleurale Anwendung ist teilweise im Ausland zugelassen, und zu verschiedenen Off-Label-Anwendungsarten werden zur Zeit klinische Studien durchgeführt.

Obwohl nicht die Regel, sind unter einer alleinigen Misteltherapie, insbesondere wenn sie hochdosiert intratumoral gegeben wurde, in Einzelfällen Remissionen oder beeindruckende Krankheitsstabilisierungen zu beobachten. Dabei kommen neben den immunmodulierenden auch die zytotoxischen, Apoptose-induzierenden Eigenschaften der Mistelpräparate zum Tragen.

Solche Off-Label-Anwendungen sollten von mit der Misteltherapie bereits vertrauten Spezialist*innen unter engmaschiger klinischer Kontrolle durchgeführt werden. Zulassungs-überschreitende Off-Label-Anwendungen der Mistel gelten in der Hand erfahrener Ärzt*innen in der Regel ebenfalls als sicher (siehe auch unter „Studien“). Sie bedürfen der schriftlichen Zustimmung des Patienten/der Patientin.

Fazit
Anwendung der Misteltherapie

Fazit: Anwendung der Misteltherapie

Die Anwendung der Misteltherapie erfolgt individuell und zumeist ergänzend im Rahmen eines integrativen onkologischen Therapiekonzepts, wobei die subkutane Anwendungsart gemäß Fachinformation die Regel ist.

Ziele der Misteltherapie dabei sind Tumorkontrolle und Unterstützung konventioneller Therapien. Sie verbessert deren Verträglichkeit, führt zur Stärkung des Gesamtorganismus, zur Verbesserung der Lebensqualität und zur Reduzierung der Nebenwirkungen konventioneller Therapien.

Alle Mistelpräparate sind bei bestimmungsgemäßer Anwendung gut verträglich.

Zur Wirksamkeit der Mistel: Die Mistel in der klinischen Anwendung, in Studien und ihre Bewertung

Studienlage

Die Wirkungen von Mistelpräparaten sind durch vielfältige therapeutische Erfahrung und zahlreiche klinische Studien bestätigt. Es begann bereits 1921 mit ersten Fallberichten von Dr. Ita Wegman. Bereits damals war die Rede von Besserung des subjektiven Befindens, des Schlafs, des Appetits, Rückgang der Schmerzen und kein weiterer Gewichtsverlust bei fortgeschrittener Tumorerkrankung [31].

In der Folge gab es immer mehr solcher Berichte. Und erste Studien wurden von engagierten Ärztinnen und Ärzten mit dem Ziel durchgeführt, ihre praktische Erfahrung zu überprüfen und in den Kontext des jeweiligen Wissens zu stellen. Mittlerweile sind mehr als 150 klinische Studien veröffentlicht: bei verschiedenen Krebserkrankungen – z. B. Brust- und Lungenkrebs, gastrointestinale Tumoren (z.B. Darm-, Leber. und Bauchspeicheldrüsen-Karzinom) u.v.a.m. –, in unterschiedlichen Stadien und mit unterschiedlichen Fragestellungen und Zielsetzungen wie beispielsweise der Einfluss der Misteltherapie auf Überlebenszeit, Lebensqualität und Tumorwachstum.

Die Qualität dieser Studien ist unterschiedlich. Mitunter liegt eine Herabstufung der Qualität bei der Studienbewertung auch daran, dass die wenigsten vergleichenden Studien im Mistelarm verblindet sind (siehe Kasten „Besonderheiten bei Studien mit Mistelpräparaten“). Im Laufe der Jahre hat sich die Studienqualität verbessert, gleichermaßen sind auch die Anforderungen gestiegen. Heute sind die Anforderungen an moderne klinische Studien auf Grund organisatorischer, infrastruktureller, bürokratischer und gesetzlicher Hürden sehr hoch, ebenso die Kosten, die je nach Aufwand in 7- bis 8-stelliger Höhe liegen. Trotzdem werden Studien zu anthroposophischen Mistelpräparaten auch auf diesem hohen Niveau durchgeführt.

Einige Besonderheiten bei Studien mit Mistelpräparaten

Einige Besonderheiten bei Studien mit Mistelpräparaten

Bei klinischen Studien von Mistelpräparaten treten Probleme auf, die so bei anderen Arzneimitteln nicht unbedingt gegeben sind [32]:

  • Beispielsweise führt die Injektion von Mistelpräparaten zu einer Reaktion an der Einstichstelle, womit eine Verblindung praktisch nicht erreicht werden kann.
  • Es ist nahezu unmöglich, im deutschsprachigen Raum Patient*innen für Vergleichsgruppen zu rekrutieren, die keine Mistel bekommen haben bzw. werden.
  • Insbesondere Patient*innen, die sich komplementäre Therapien wünschen, sind nicht bereit, ihre Therapie durch eine Verblindung bestimmen zu lassen.

Ebenso gibt es zahlreiche Reviews zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit von Mistelpräparaten in der Therapie von Krebserkrankungen [33-41, 43-45]. Doch auch diese sind von unterschiedlicher Qualität und zum Teil leider auch geprägt durch die Auseinandersetzung zwischen Vertretern der konventionellen und der komplementären Medizin [42].

Resultate der Studien

In klinischen Studien mit Mistelpräparaten wird übereinstimmend berichtet, dass die Misteltherapie bei Krebspatient*innen vor allem zu einer besseren Lebensqualität führt sowie zu einer Verbesserung der Verträglichkeit einer Chemotherapie. Das Allgemeinbefinden bessert sich, ebenso Energie und Lebensfreude, das emotionale Wohlergehen, die Konzentration, der Schlaf, der Appetit. Auch leiden die Patient*innen weniger unter Erschöpfung, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Luftnot, und sie sind weniger von Traurigkeit, Ängstlichkeit, Depression, Reizbarkeit und Sorgen belastet. Ebenso zeigt sich eine bessere sogenannte Selbstregulation, d.h. die Autonomie und Eigenaktivität des Menschen, mit der er z.B. in Stresssituationen sein inneres Gleichgewicht und ein Gefühl der Kompetenz und Sicherheit erreichen kann.

Es gibt starke Hinweise auf eine Verlängerung der Überlebenszeit von Tumorpatient*innen unter subkutaner Misteltherapie. Besonders hervorzuheben ist hier eine prospektiv-randomisierte Studie von hoher Qualität mit Patient*innen mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die 2013 veröffentlicht wurde [46]. Hier wurde ein statistisch signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben unter Misteltherapie gezeigt bei einer signifikant besseren Lebensqualität.

Die Frage, ob Mistelpräparate einen direkten Einfluss auf den Tumor haben, blieb in den o.g. kontrollierten (mit Vergleichsgruppe) klinischen Studien bislang ungeklärt. Zu dieser Fragestellung gibt es nur eine Reihe von kleineren Studien: eine Phase I/II zur Dosisfindung, Sicherheit und Wirksamkeit bei Blasenkarzinom [29], ferner Beobachtungsstudien oder Fallserien und eine ganze Reihe von sehr gut dokumentierten Fallberichten, die eine Rückbildung von Tumoren unter einer Misteltherapie zeigen. Hierbei wurden Mistelpräparate meist in hoher Dosierung und Tumor-nah verabreicht. Insgesamt können solche Rückbildungen unter Misteltherapie aber nur selten beobachtet werden.

Ferner wurde in klinischen Studien, systematischen Reviews, sowie Studien aus der Versorgungsforschung die Sicherheit der Misteltherapie untersucht, mit dem Ergebnis: Die Misteltherapie ist sicher. Sie zeichnet sich durch gute Verträglichkeit aus mit nur leichten Nebenwirkungen; schwerwiegende oder lebensbedrohliche Ereignisse wurden nicht beobachtet [47-50].

Versorgungsforschung

Klinische Studien bilden in der Regel nur spezifische, in einem Studienprotokoll mit Einschluss- und Ausschlusskriterien festgelegte, eng umgrenzte klinische Situationen ab, nicht aber die Realität in der Therapie im Alltag. Zur Beantwortung von allen anderen Fragen, beispielsweise wenn es um die Umsetzung von Erkenntnissen aus der klinischen Forschung in den therapeutischen Alltag geht, oder um den Vergleich zwischen Therapiekonzepten und deren Effizienz auch unter Kostengesichtspunkten, dazu ist die Versorgungsforschung da.

Hier benötigt man Instrumente wie Datenbanken, Registerdaten (Krebsregister) oder auch Studienformen, die nicht in eine Therapie eingreifen, sondern nur beobachten und dabei die dafür nötigen Daten erheben. Das sind die seit langem bekannten Anwendungsbeobachtungen (nicht-interventionelle Studien), eine Studienform, die geeignet ist zur Untersuchung der Sicherheit von Arzneimitteln nach ihrer Zulassung und Markeinführung. Zulassungsbehörden lassen solche Daten, erhoben im Rahmen der sog. Versorgungsforschung, zunehmend auch unterstützend zu klinischen Fragen nach der Wirksamkeit (z.B. bei Indikationserweiterungen) zu [51].

Eine solche große Datenbank ist das sog. „Netzwerk Onkologie“, aufgebaut und betrieben vom Forschungsinstitut Havelhöhe (FIH). Hiermit werden Diagnose- und Therapiedaten von Krebspatient*innen nach deren Einverständnis strukturiert erfasst, um integrative Konzepte der Onkologie, ihre Umsetzung und Ergebnisse, zu erforschen, auch mit anderen Konzepten zu vergleichen und somit zu einer verbesserten Versorgung der Patient*innen beizutragen.

In diesem Rahmen gab es die eben erwähnten Studien zur Sicherheit der Misteltherapie, ferner Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Mistelpräparate beeinflussen andere Krebstherapien nicht negativ. Das konnte für antihormonelle Substanzen gezeigt werden, die vor allem bei Brustkrebs eingesetzt werden (z. B. Tamoxifen, Anastrozol) und einige Antikörpertherapien (z.B. Trastuzumab, Pertuzumab).

Aber auch bei den sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren (z. B. Ipilimumab und Nivolumab) wurden keine negativen Auswirkungen festgestellt. Das Nebenwirkungsprofil der modernen Immuntherapeutika wurde nicht verstärkt oder erweitert [52-55]. Einen ersten positiven Effekt der Mistel in diesem Zusammenhang zeigte eine Studie aus der Versorgungsforschung, in der eine zusätzliche Misteltherapie die Therapieabbrüche im Rahmen einer zielgerichteten Therapie, u.a. auch mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, um die Hälfte signifikant reduzieren konnte [54].

Fazit
Zur Wirksamkeit der Mistel

Fazit: Zur Wirksamkeit der Mistel

Aus der Gesamtheit der bisherigen klinischen Studien und basierend auf den zugelassenen Anwendungsgebieten ergibt sich für die Mistel in der Tumortherapie folgendes Bild:
Patient*innen profitieren in allen Phasen einer Krebserkrankung von der Misteltherapie. Die Wirkungen der Mistel in der Tumortherapie sind:

  • Verbesserung der Lebensqualität: u. a. Fatigue, Schlaf(qualität), Appetit, Kräftigung, geringere Infektanfälligkeit, Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit
  • Tumorremissionen (nur in Einzelfällen nach hoher Dosierung)
  • starke Hinweise auf Verlängerung der Überlebenszeit: Patient*innen leben länger bei guter Lebensqualität, Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt sich
  • Verminderung der Nebenwirkungen konventioneller onkologischer Therapien.

Daher können zahlreiche Krebserkrankungen in sämtlichen Stadien begleitend mit Mistelpräparaten behandelt werden. Misteltherapie ist vor, während oder nach einer konventionell ausgerichteten Behandlung durchführbar.

Zukünftige Entwicklungen in der Misteltherapie

Die Zukunft der Misteltherapie spielt sich ab innerhalb einer sich wandelnden Onkologie mit einer Vielzahl von neuen erfolgversprechenden Therapieangeboten und zahlreichen neuen onkologischen Arzneimitteln. 30 waren es, die In den letzten 5 Jahren hinzukamen.

Zielgerichtete Therapien, personalisierte Medizin gehören ebenfalls zum neuen Instrumentarium in der Onkologie und nicht nur dort. Hinzu kommt die Entwicklung von Impfstoffen, insbesondere Impfstoffe auf mRNA-Basis, die ein großes Potenzial haben, Immunantworten zu erzeugen.

Aktuell ist die Therapie mit den sog. neuen Immuntherapeutika (z.B. Checkpoint-Inhibitoren). Sie wirken nicht direkt auf den Tumor, sondern durch Blockade wichtiger Kontrollpunkte befähigen sie das körpereigene Immunsystem, die Tumorzellen effizient zu attackieren. Sie können aber auch zu erheblichen Nebenwirkungen führen, so dass nicht alle Patient*innen von diesen Therapien profitieren können. In diesem Umfeld muss sich die Misteltherapie weiterhin beweisen und eventuell auch neu definieren.

Das heißt,

  • die bestehenden Therapieangebote der Mistel in Kombination insbesondere mit den modernen Immuntherapeutika sowohl präklinisch als auch klinisch weiter untersuchen. Damit wird nicht nur die Sicherheit dieser Kombinations-Therapien verbessert, sondern auch Zusatznutzen und Grenzen der Mistel werden deutlicher werden. Dazu sind Konzepte aus der Versorgungsforschung zunächst bestens geeignet. Jedoch sollen gute randomisierte klinische Studien (RCTs) folgen.
    So wird zurzeit eine Anwendungsbeobachtung bei Patient*innen mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom unter routinemäßiger gemeinsamer Therapie von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) und Mistelpräparaten durchgeführt.
  • weitere Erkenntnisse zu Off-Label-Anwendungen gewinnen, um die in der Mistel vorhandenen zytotoxischen und immunmodulatorischen Eigenschaften zu nutzen. Das ist ja gerade eine der Stärken der Mistelpräpate, beides, breite immunologische mit spezifisch antitumoralen Eigenschaften bei hoher Empfindlichkeit, zu verbinden. Folglich gab es in der Vergangenheit immer wieder dauerhafte Remissionen und beeindruckende Krankheitsstabilisierungen. Anhand von weiteren erfolgreichen Anwendungen gelingt es, die Kenntnisse darüber zu vermehren und auf dieser Basis Studien durchzuführen und Zulassungen anzustreben. Bereits in der Umsetzung befindliche Projekte sind die intravesikale hochdosierte Instillation in die Harnblase bei oberflächlichem nicht-invasiven Harnblasenkarzinom, die bereits in einer RCT geprüft wird [56] und die intravenöseAnwendung [27].
  • mit Innovationen neue Anwendungsmöglichkeiten der Mistel zu erschließen, beispielsweise zur zielgerichteten Therapie mittels neuer liposomaler Zubereitungen. Ein entsprechendes Forschungsprojekt ist auf den Weg gebracht [57].
  • Grundlagenforschung, beispielsweise die Biologie der Mistel weiter untersuchen, um ihre Eigenschaften und Besonderheiten noch besser zu verstehen und daraus neue therapeutische Konzepte abzuleiten bzw. neue Anwendungen zu erarbeiten. An den Triterpenen (siehe vorher unter „Inhaltsstoffe“) wird bereits gearbeitet.

Neben dem Einfluss aus der sich verändernden Onkologie darf der Einfluss von Anforderungen aus dem regulatorischen Umfeld zum Erhalt der im Verkehr befindlichen Mistelpräparate, beispielsweise auf Grund von behördlichen und gesetzgeberischen Anforderungen und Auflagen, in dem geschilderten Zukunftsszenario nicht unerwähnt bleiben. Regulatorische Anforderungen in allen Bereichen binden in Zukunft auch immer mehr Kräfte. Wie vorhin ausgeführt, liegen die Kosten nur für eine klinische Studie im Millionen-Bereich, die über dem Jahresumsatz von den mittelständischen Mistelpräparate-Herstellern liegt, andererseits wird die Umsetzung der Erforschung klinischer Fragestellungen, beispielsweise auf Grund von Behördenauflagen, von Zulassung, Arzneimittelsicherheit oder auch ärztlich veranlasster Therapieforschung, immer aufwändiger. Damit sind die mittelständischen Hersteller an die Grenzen ihrer wirtschaftlichen Möglichkeiten gekommen, und man muss sich die Frage stellen, ob hier nicht auch die gesellschaftliche Verantwortung besteht, die Versorgung der Patient*innen mit wirksamen und geprüften pflanzlichen Arzneimitteln wie Mistelpräparaten sicherzustellen und Hersteller-unabhängige klinische Forschung mit öffentlichen Mitteln durchzuführen.

Alles in allem zeigt dieses Szenario, dass es noch viele Unwägbarkeiten und Risiken gibt, und manches von morgen ist heute noch nicht vorstellbar. Aber Fakt ist: Aus der Mistel werden wirksame, qualitativ hochwertige, sichere und unbedenkliche Arzneimittel hergestellt, die Krebspatient*innen helfen, zumeist begleitend im Rahmen integrativer Therapiekonzepte. Ferner ist das Potenzial der Misteltherapie noch lange nicht ausgeschöpft.

Fazit
Die Misteltherapie

Fazit: Die Misteltherapie

Mittlerweile findet die Mistel in zunehmendem Maße Anerkennung als ein wichtiger Bestandteil des onkologischen Instrumentariums. Das wird in vielfältiger Weise mit weiteren hochwertigen Studien untermauert. Und insofern wird die Misteltherapie auch in Zukunft ihren Platz und Beitrag in der onkologischen Therapie zum Wohle der Patient*innen haben.

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Dr. rer. nat. Rainer Scheer
Dr. rer. nat. Rainer Scheer

ist Apotheker und Mitarbeiter im Carl Gustav Carus-Institut.

Carl Gustav Carus-Institut
Allmendstr. 55
75223 Niefern-Öschelbronn

Tel. 07233 7043 118
Fax: 07233 7043 110
E-Mail: rainer.scheer@carus-institut.de

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